La commune de Guillestre est située à une altitude moyenne de 1 000 m, dominant la rive gauche des gorges du Guil, peu avant sa confluence avec la Durance. Située à la porte du Queyras, elle est le point d'accès unique de cette vallée, notamment pendant les mois d'hiver (le col Agnel et le col Izoard étant fermés une partie de l'année).
Guillestre est un carrefour et un point de départ pour le col d'Izoard, le col de Vars et le col Agnel. Elle est aussi point de passage entre Embrun et Briançon.
Situé aux confins de 3 vallées (Vars, Queyras, Durance), et de deux parcs (le Parc du Queyras et le Parc National du Ecrins), la ville doit son nom au torrent du Guil qui rejoint la Durance en contrebas: Guillestre "Guilextra" signifie en effet "hors du Guil" ou "en balcon sur le Guil". Elle aurait été fondée par les habitants de Rama (La Roche-de-Rame) ,suite à la destruction de leur ville par une crue de la Durance.
Son emplacement géographique idéal (superbe ensoleillement, peu de pluie avec l'un des taux de précipation les plus faible de France - la ville est protégée par les montagnes environnantes) a permis de developpement de vignes au moyen-âge, qui depuis ont été remplacées par quelques lotissements ! Auparavant, les queyrassins avaient leurs vignes à Guillestre et leurs alpages dans le Queyras.
La ville a toujours été un carrefour commercial pour les vallées françaises (Queyras, Briançonnais, Embrunais Ubaye) et les relations franco-italiennes. Point de passage entre Embrunais et Briançonnais, un marché important a lieu chaque lundi, et la foire annuelle de la Saint-Luc (18 octobre) est un grand rendez-vous séculaire des Hautes-Alpes, où français et italiens se retrouvent pour s'approvisionner avant l'arrivée de l'hiver.
Les célèbres cols cyclistes environnant (Col Agnel, Col Izoard, Col de Vars et montée de Risoul) en font un point de passage incontournable du cyclo-tourisme et des grandes courses (Giro, Tour de France, Criterium du Dauphiné), y compris avec l'Italie où un circuit-vélo transfrontalier a été mis en place (Velo-Viso). Guillestre est située sur la Route des Grandes Alpes, qui descend de l'Izoard via les Gorges du Guil avant de remonter au Col de Vars.
A noter que Guillestre a toujours eu une relation privilégiée avec Ceillac, notamment avec la création en 1118 par les communautés de Guillestre, Risoul et Ceillac du mandement de Guillestre, afin notamment de gérer de manière conjointe et indivise les forêts et montagnes pastorales (un mandement est territoire doté d’un château, de droits, de revenus, de population, sur lequel le seigneur exerce son commandement). Rappelons que Ceillac n'est entrée dans le Queyras qu'à partir de la création du Parc Naturel Régional en 1977. Historiquement le Guillestrois dépendait de l'archevéché d'Embrun, les communes de la vallée du Queyras (hors Ceillac) dépendaient, elles, de Briançon.
Enfin, Guillestre est aussi connu pour son marbre, exploité dans la carrière de la forêt de Combe-Chauve. Mais aussi pour la Tulipe de Guillestre (Tulipa platystigma Jordan / tulipe à stigmates aplatis de Jordan), qui est l'une des 14 espèces de tulipes sauvage, et qui se compose d'un cœur bleu-violacé paré d'une robe rose-lilas. C'est une espèce endémique locale (Haute-Durance > Guillestre), découverte pour la première fois en 1855 par le biologiste Alexis Jordan, puis oubliée et considérée comme éteinte, avant d'être redécouverte qu'en 1991 par le curé de Risoul André Foy.