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Les premières vendanges ont été effectuées en 1252. Depuis plus de 750 ans, le Château Pape Clément produit donc de grands vins sur le même terroir. A cette époque-ci, il s’appelait le Domaine de la Mothe. Il fut acheté fin décembre 1299 par Gaillard de Goth, fils d'une célèbre famille du sud Bordelais. Cet achat se fit à la demande de son frère, Bertrand de Goth, tout juste nommé Archevêque de Bordeaux, et qui ne pouvait de ce fait accéder à la propriété.
Bertrand de Goth devint en effet évêque de Saint-Bertrand de Comminges, puis archevêque de Bordeaux en 1299.
À sa nomination en tant que Pape en 1305 (avec l’appui de Philippe le Bel), roi de France, Bertrand De Goth prend le nom de Pape Clément V. En 1306, quelques jours avant la mort de Gaillard de Goth, Clément V se fait léguer le domaine de Pessac par son frère agonisant, donnant ainsi son nom au Château. Bertrand de Goth aimait la culture de la vigne et se préoccupait beaucoup du vignoble de la Mothe. Lorsqu’il devint Pape, il aida considérablement au développement de la culture de la vigne, notamment en Vallée du Rhône et tout autour d’Avignon. C’est en partie grâce à lui que certains crus de Châteauneuf-du-Pape, de Gigondas ou de Beaumes-de-Venise ont pu et peuvent encore largement rivaliser avec les meilleurs vins de Bordeaux.
Le 30 août 1306, une forte fièvre frappa le Pape Clément V. Il se trouvait alors à Bordeaux et voulu s’installer dans son vignoble de la Mothe. Jusqu’à la mi-novembre son état de santé resta fort mauvais au point que l’on craignit pour sa vie. Le pontife résida pendant toute sa convalescence dans sa propriété de Pessac. De nombreuses lettres échangées entre le Roi de France, Philippe le Bel, et le Pape Clément V mentionnèrent Pessac sur le sceau postal.
De 1305 à 1309, le Pape continua de gérer son vignoble avec tout le soin qui en faisait sa particularité. En Décembre 1309, sa charge pontificale ne lui permettant plus de mener à bien cette tâche, il décida de faire donation de son domaine à l’archevêché de Bordeaux, qui fera du domaine de Pape Clément une propriété modèle.
Le Pape meurt en 1314, et l’archevêché de Bordeaux resta propriétaire jusqu’à la Révolution Française en 1789. Les révolutionnaires confisquèrent alors la propriété, puis en 1791 elle fut vendue aux enchères.
Jean-Baptiste Clerc fut un des propriétaires qui a marqué l'histoire du domaine. Il est à l’origine du Château actuel, de style Néo-gothique qui date de 1864. Sous son égide, plus de 30 hectares seront replantés et cette même année, la propriété reçoit la grande médaille ministérielle accordée après le concours du vignoble le plus remarquable. Sous la direction de M.Clerc, le Château Pape Clément deviendra bientôt un des crus les plus renommés de la Gironde. Le 8 Juin 1937, un violent orage de grêle détruisit la quasi-totalité du vignoble du Château Pape Clément et c’est en 1939 qu’il fut racheté par Paul Montagne qui s’attacha à remettre le vignoble et le chai en état et leur redonner le rang qu’ils méritaient. L'aboutissement de ses efforts et la qualité du Grand Vin seront finalement consacrés lors de la création de la classification des Grands Crus Classés de Graves en 1959.